Rangkuman Artikel: Enteric (Typhoid and Paratyphoid) Fever#

Sumber: Kuehn R, Rahden P, Hussain HS, Karkey A, Qamar FN, Rupali P, Parry CM. Enteric (typhoid and paratyphoid) fever. The Lancet, published online 3 September 2025. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01335-2.

1. Ringkasan Eksekutif#

Demam enterik (enteric fever) merupakan infeksi invasif yang disebabkan terutama oleh:

• Salmonella enterica serovar Typhi (S. Typhi) → demam tifoid.
• Salmonella enterica serovar Paratyphi A, B, dan C → demam paratifoid.

Penyakit terutama terjadi pada populasi yang memiliki akses terbatas terhadap air bersih, sanitasi, dan higiene (WASH). Penularan terutama melalui rute fekal–oral.

Estimasi Global Burden of Disease memperkirakan sekitar 9,3 juta kasus enteric fever secara global pada 2021, dengan sekitar 62% beban global berada di Asia Selatan dan lebih dari 100.000 kematian per tahun.

Masalah utama dalam tata laksana modern adalah:

1. Gejala klinis tidak spesifik.
2. Diagnosis definitif masih sulit.
3. Sensitivitas kultur darah rendah.
4. Resistensi antimikroba semakin luas.
5. Terdapat reservoir manusia berupa chronic carrier.
6. Pencegahan membutuhkan kombinasi WASH + vaksinasi + surveillance.

2. Etiologi dan Karakteristik Bakteri#

S. Typhi dan S. Paratyphi merupakan:

• Basil Gram-negatif.
• Motil.
• Termasuk genus Salmonella.
• Bersifat human-restricted pathogen.
• Manusia merupakan satu-satunya reservoir alami.

S. Typhi mempunyai berbagai faktor virulensi, antara lain:

• Vi capsular antigen
• Flagella
• Type III secretion system
• Gen-gen virulensi pada pathogenicity islands.

Peran typhoid toxin telah dideskripsikan, tetapi kontribusinya terhadap patofisiologi penyakit masih belum sepenuhnya jelas.

3. Epidemiologi#

Enteric fever terutama menjadi masalah di:

• Asia Selatan
• Asia Tenggara
• Sebagian wilayah sub-Sahara Afrika
• Beberapa wilayah Oceania

Beban penyakit dipengaruhi oleh:

• Kualitas air dan sanitasi.
• Urbanisasi.
• Kepadatan penduduk.
• Pertumbuhan populasi.
• Perubahan iklim.
• Kejadian cuaca ekstrem.
• Cakupan vaksinasi.
• Pola resistensi antimikroba.

4. Cara Penularan#

Penularan terutama melalui fecal–oral route.

Sumber dapat berupa:

• Air terkontaminasi.
• Makanan.
• Sayuran/buah mentah.
• Makanan yang tidak dimasak dengan baik.
• Produk susu tidak dipasteurisasi.
• Seafood dari perairan tercemar.
• Peralatan makan yang terkontaminasi.

Pola transmisi#

Short-cycle

Feses → lingkungan sekitar → makanan/air → manusia

Long-cycle

Feses/sewage → sumber air → lingkungan luas → makanan/air → manusia

Di negara berpendapatan rendah, outbreak lebih sering berkaitan dengan waterborne transmission, sedangkan di negara berpendapatan tinggi outbreak lebih sering berkaitan dengan makanan, food handlers, dan chronic carriers.

5. Patogenesis#

Code
Ingesti S. Typhi / S. Paratyphi
            ↓
Melewati barrier asam lambung
            ↓
Invasi ileum distal
            ↓
Masuk melalui M cells / Peyer's patches
            ↓
Dimakan monosit–makrofag
            ↓
Limfonodus mesenterika
            ↓
Hati – limpa – sumsum tulang
            ↓
Multiplikasi intraseluler
            ↓
Secondary bacteraemia
            ↓
Demam + manifestasi sistemik
            ↓
Kolonisasi kandung empedu
            ↓
Bakteri kembali ke usus melalui empedu
            ↓
Shedding feses
            ↓
Relaps / chronic carriage

Bakteri melewati epitel ileum melalui M cells yang melapisi Peyer's patches dan kemudian diambil oleh monosit-makrofag di submukosa serta limfonodus mesenterika.

6. Mengapa Terjadi Perforasi Usus?#

Setelah bakteri kembali melalui sistem bilier ke usus, terjadi inflamasi pada terminal ileum, terutama area Peyer's patches.

Dapat terjadi:

• Nekrosis
• Ulserasi
• Perdarahan
• Perforasi
• Peritonitis

Komplikasi tersebut terutama muncul pada penyakit yang tidak diobati atau terlambat mendapatkan terapi.

7. Chronic Carrier State#

Kandung empedu merupakan lokasi penting untuk persistensi bakteri.

Bakteri dapat membentuk biofilm pada batu empedu dan permukaan lain di sistem bilier.

Chronic carrier#

Didefinisikan sebagai shedding S. Typhi:

≥12 bulan setelah episode akut dan terapi yang sesuai.

Chronic faecal carriage terjadi sekitar 2–5% setelah tifoid akut dan lebih sering pada perempuan serta meningkat dengan usia.

Carrier penting secara epidemiologis karena dapat menjadi sumber penularan meskipun asimtomatik.

8. Manifestasi Klinis#

Gambaran klasik#

Awalnya:

• Demam yang meningkat secara gradual selama 3–7 hari.
• Malaise.
• Sakit kepala.
• Mialgia.
• Anoreksia.
• Batuk kering dapat terjadi.

Kemudian, jika tidak diterapi:

• Demam tinggi persisten.
• Relative bradycardia.
• Hepatomegali.
• Splenomegali.
• Mental dullness.
• Delirium/ensefalopati.

Manifestasi gastrointestinal#

• Nyeri abdomen.
• Mual.
• Muntah.
• Diare.
• Konstipasi.
• Distensi abdomen.
• Perdarahan gastrointestinal.
• Perforasi intestinal.

Rose spots#

Karakteristik:

• Makulopapular.
• Eritem.
• Blanching.
• Ukuran sekitar 2–4 mm.
• Biasanya di trunk.

Namun rose spots bukan tanda patognomonik dan ditemukan <10% kasus.

9. Manifestasi Ekstraintestinal#

10. Komplikasi dan Mortalitas#

Komplikasi umumnya muncul pada minggu kedua atau ketiga penyakit yang tidak diterapi.

Faktor yang berhubungan dengan komplikasi antara lain:

• MDR.
• Fluoroquinolone non-susceptibility.
• XDR.
• Beban bakteri yang tinggi.
• Keterlambatan terapi.

Case-fatality ratio#

• Keseluruhan: 0,3–6,7%
• Kasus yang dirawat di rumah sakit: sekitar 4,45%
• Tifoid dengan perforasi intestinal: dapat mencapai 15,5%

11. Diagnosis#

Diagnosis klinis saja tidak dapat diandalkan karena gejala overlap dengan banyak penyakit demam lain.

Differential diagnosis penting#

• Malaria.
• Dengue.
• Chikungunya.
• Zika.
• Scrub typhus.
• Murine typhus.
• Leptospirosis.
• Brucellosis.
• Influenza.
• Hepatitis akut.

12. Pemeriksaan Laboratorium#

Temuan yang dapat ditemukan:

• Leukosit normal atau sedikit rendah.
• Anemia ringan.
• Trombositopenia ringan.
• Transaminase sedikit meningkat.
• Bilirubin dapat tetap normal.
• CRP meningkat.

Kultur darah#

Merupakan pragmatic reference standard, tetapi sensitivitas terbatas, sekitar:

±40–80%

Faktor yang menurunkan sensitivitas:

• Jumlah bakteri dalam darah sangat rendah.
• Sudah mendapat antibiotik.
• Volume darah yang dikultur tidak memadai.

13. Bone Marrow Culture#

Bone marrow aspirate mempunyai sensitivitas:

>90%

dan dapat tetap positif beberapa hari setelah pemberian antibiotik efektif.

Kelemahan:

• Invasif.
• Membutuhkan tenaga terlatih.
• Tidak praktis sebagai pemeriksaan rutin.

Dapat dipertimbangkan sebagai second-line investigation, khususnya pada demam berkepanjangan dengan kultur darah negatif.

14. Widal Test: Posisi Saat Ini#

Widal:

• Murah.
• Mudah dilakukan.
• Masih banyak digunakan di LMIC.

Tetapi memiliki masalah:

• Tidak terstandardisasi dengan baik.
• Cut-off tidak tervalidasi secara universal.
• False positive.
• False negative.
• Cross-reaction.
• Antibodi akibat infeksi sebelumnya dapat mengganggu interpretasi.

Kesimpulan: Widal tidak dapat direkomendasikan sebagai pemeriksaan diagnostik yang reliable untuk acute enteric fever.

15. Rapid Diagnostic Test dan Molecular Test#

RDT seperti:

• Typhidot-M
• TUBEX-TF
• Test-it Typhoid IgM
• Enterocheck WB

telah dievaluasi, tetapi akurasinya masih belum cukup untuk direkomendasikan sebagai pemeriksaan diagnostik definitif.

Molecular diagnosis#

PCR/NAAT dapat mendeteksi DNA S. Typhi atau S. Paratyphi, tetapi:

• Bacterial DNA dalam darah relatif sedikit.
• Sensitivitas menjadi tantangan.
• Biaya tinggi.
• Membutuhkan fasilitas laboratorium.

16. Prinsip Terapi#

Terapi enteric fever terdiri dari:

1. Antimikroba
2. Supportive care
3. Tata laksana komplikasi
4. Penyesuaian terapi berdasarkan antimicrobial susceptibility/resistance pattern

Pemilihan antibiotik harus mempertimbangkan pola resistensi lokal/nasional.

17. Antibiotik Utama#

Uncomplicated enteric fever#

Secara umum artikel menempatkan:

• Azithromycin
• Ciprofloxacin, bila isolate susceptible
• Ceftriaxone pada kondisi tertentu

sebagai pilihan penting.

Masalah ciprofloxacin#

Ciprofloxacin tidak sesuai sebagai pilihan empiris di banyak wilayah Asia Selatan karena tingginya fluoroquinolone non-susceptibility.

18. XDR Typhoid#

XDR =

• Resistant chloramphenicol
• Resistant amoxicillin
• Resistant trimethoprim–sulfamethoxazole
• Resistant ciprofloxacin
• Resistant ceftriaxone

Pakistan menjadi contoh penting munculnya XDR typhoid.

Untuk XDR typhoid:

• Azithromycin dapat digunakan pada kasus outpatient.
• Meropenem dapat digunakan pada severe illness.

19. Respons terhadap Terapi#

Dengan terapi efektif, defervescence biasanya:

5–7 hari

Pasien dapat merasa membaik sebelum suhu benar-benar normal.

Persistent fever saja tidak otomatis berarti treatment failure bila kondisi klinis secara keseluruhan membaik dan tidak terdapat komplikasi baru.

Penyesuaian terapi perlu dipertimbangkan bila:

• Hasil kultur menunjukkan resistensi.
• Tidak ada perbaikan klinis setelah sekitar 5 hari terapi yang tepat.
• Muncul komplikasi.

20. Kapan Rawat Inap?#

Rawat inap diperlukan terutama pada:

• Muntah persisten.
• Tidak mampu mempertahankan cairan/oral medication.
• Dehidrasi berat.
• Tanda vital tidak stabil.
• Toxic appearance.
• Severe/complicated disease.
• Diagnosis tidak pasti.

21. Tata Laksana Komplikasi#

Perdarahan gastrointestinal#

→ Supportive care + transfusi bila diperlukan

Perforasi intestinal/peritonitis#

→ Operasi + antibiotik yang mencakup flora gastrointestinal aerob dan anaerob

Shock/critical illness#

→ Intensive care support.

22. Relaps#

Relaps dapat terjadi sekitar:

2–10%

tergantung antibiotik yang digunakan dan pola resistensi organisme.

Biasanya terjadi dalam beberapa minggu setelah apparent recovery.

Molecular typing dapat membantu membedakan:

• Relapse → infeksi organisme yang sama.
• Reinfection → infeksi baru.

23. Terapi Chronic Carrier#

Carrier kronik merupakan sumber potensial penularan.

Data lama menunjukkan:

• Fluoroquinolone selama 28 hari efektif pada isolate yang susceptible.
• Dalam satu RCT, eradikasi dengan norfloxacin 28 hari sekitar 92%, dibandingkan 11% placebo.
• Ampicillin/amoxicillin selama 4–6 minggu menghasilkan cure sekitar 70%.

Namun data tersebut berasal dari era sebelum resistensi luas saat ini sehingga diperlukan studi modern.

Cholecystectomy dapat dipertimbangkan pada carrier tertentu, terutama dengan penyakit kandung empedu, tetapi harus memperhitungkan risiko operasi.

24. Pencegahan#

Pencegahan terbaik bukan hanya vaksinasi.

Strateginya adalah kombinasi:

Code
SAFE WATER
     +
SANITATION
     +
HYGIENE
     +
FOOD SAFETY
     +
SURVEILLANCE
     +
CARRIER CONTROL
     +
VACCINATION

WASH intervention sangat penting dan berpotensi memberikan dampak besar di wilayah dengan beban penyakit tinggi.

25. Vaksin Tifoid#

Artikel membahas tiga kelompok vaksin:

Keunggulan TCV#

TCV memberikan proteksi lebih baik dan lebih durable dibandingkan vaksin tifoid generasi lama.

Meta-analysis menunjukkan efikasi single-dose Vi-TT sekitar:

83% (95% CI 77–88%) pada 1–2 tahun

dan data follow-up menunjukkan proteksi masih tinggi pada beberapa studi hingga 4 tahun.

WHO merekomendasikan single-dose TCV terutama di daerah dengan:

• Beban tifoid tinggi.
• Resistensi antimikroba tinggi.

Catatan: vaksin tifoid saat ini ditujukan untuk typhoid, bukan memberikan perlindungan yang setara terhadap paratyphoid. Belum adanya vaksin berlisensi untuk paratyphoid merupakan gap penting.

26. Poin Penting untuk Praktik Klinis#

Diagnosis#

Jangan menegakkan diagnosis tifoid hanya berdasarkan Widal.

Kultur darah tetap merupakan pemeriksaan praktis utama, walaupun sensitivitasnya terbatas.

Antibiotik#

Antibiotic selection harus mengikuti pola resistensi lokal.

Jangan menganggap ciprofloxacin selalu menjadi pilihan untuk tifoid, khususnya pada pasien dengan epidemiological link ke Asia Selatan.

Fever response#

Demam dapat tetap berlangsung beberapa hari setelah terapi efektif dimulai.

Defervescence biasanya 5–7 hari, sehingga persistent fever tanpa deterioration tidak otomatis menunjukkan kegagalan terapi.

Komplikasi#

Waspadai terutama:

• Perdarahan GI.
• Perforasi ileum.
• Peritonitis.
• Ensefalopati.
• Shock.

Public health#

Eliminasi tifoid membutuhkan kombinasi TCV + WASH + diagnosis akurat + terapi efektif + pengendalian chronic carrier.

27. Take-Home Messages#

1. Enteric fever tetap merupakan masalah global besar, terutama di Asia Selatan dan sebagian Afrika.
2. Penyebabnya adalah S. Typhi dan S. Paratyphi yang merupakan patogen yang sangat teradaptasi pada manusia.
3. Penularan terutama fecal–oral dan sangat berkaitan dengan kualitas WASH.
4. Manifestasi klinis tidak spesifik sehingga diagnosis klinis saja tidak cukup.
5. Blood culture merupakan reference standard praktis, tetapi sensitivitasnya terbatas.
6. Bone marrow culture >90% sensitif, tetapi lebih invasif.
7. Widal tidak dapat diandalkan untuk diagnosis acute enteric fever.
8. Resistensi antimikroba merupakan salah satu tantangan terbesar.
9. Ciprofloxacin tidak boleh digunakan secara empiris tanpa mempertimbangkan pola resistensi, khususnya pada epidemiological link ke Asia Selatan.
10. XDR typhoid telah membatasi pilihan terapi; meropenem berperan pada severe XDR disease.
11. Perdarahan dan terutama intestinal perforation merupakan komplikasi yang mengancam jiwa.
12. Chronic carrier, terutama terkait kandung empedu, merupakan reservoir penting untuk transmisi.
13. TCV merupakan kemajuan penting karena efektivitasnya lebih tinggi dibandingkan vaksin tifoid generasi lama.
14. WASH + TCV + surveillance + antimicrobial stewardship merupakan strategi utama pengendalian penyakit.
15. Masa depan eliminasi tifoid sangat bergantung pada pengembangan diagnostic point-of-care yang murah, akurat, dan cepat, antibiotik efektif, serta strategi deteksi dan eradikasi carrier.

Referensi Utama#

Kuehn R, Rahden P, Hussain HS, Karkey A, Qamar FN, Rupali P, Parry CM. Enteric (typhoid and paratyphoid) fever. The Lancet. Published online September 3, 2025. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01335-2.

Referensi kunci yang dikutip artikel#

1. Meiring JE, Khanam F, Basnyat B, et al. Typhoid fever. Nat Rev Dis Primers. 2023;9:71.
2. Piovani D, Figlioli G, Nikolopoulos GK, Bonovas S. The global burden of enteric fever, 2017–2021. EClinicalMedicine. 2024;77:102883.
3. Batool R, Qamar ZH, Salam RA, et al. Efficacy of typhoid vaccines against culture-confirmed Salmonella Typhi. Lancet Glob Health. 2024;12:e589–e598.
4. Browne AJ, Chipeta MG, Fell FJ, et al. Antimicrobial resistant Salmonella Typhi and Paratyphi A. Lancet Glob Health. 2024;12:e406–e418.
5. Patel PD, Liang Y, Meiring JE, et al. Efficacy of typhoid conjugate vaccine: final 4-year analysis. Lancet. 2024;403:459–468.
6. Qadri F, Khanam F, Zhang Y, et al. 5-year vaccine protection following a single dose of Vi-TT vaccine. Lancet. 2024;404:1419–1429.
7. WHO. Typhoid vaccines: WHO position paper.
8. Mather RG, Hopkins H, Parry CM, Dittrich S. Redefining typhoid diagnosis. BMJ Glob Health. 2019;4:e001831.
9. Nabarro LE, McCann N, Herdman MT, et al. British Infection Association guidelines for enteric fever. J Infect. 2022;84:469–489.
10. Parry CM, Qamar FN, Rijal S, et al. What should we be recommending for treatment of enteric fever? Open Forum Infect Dis. 2023;10(suppl 1):S26–S31.